Depp inició una estrecha amistad con Nicolas Cage, el encargado de convencerle para que se presentara al casting que le llevó a debutar en el cine con la película de terror dirigida por Wes Craven, "Pesadilla En Elm Street" (1984). Después de títulos como "Private Resorts" (1985) de George Bowers, o "Platoon" (1986) de Oliver Stone, Johnny alcanzó la popularidad en los Estados Unidos gracias a su participación en la serie televisiva "Nuevos Policías" (1987). Tras unos años apartado del cine y trabajando en la pequeña pantalla, Depp logró el estrellato cinematográfico con su protagonismo en "Eduardo Manostijeras" (1990), un título de corte fantástico dirigido por Tim Burton, con quien volvió a colaborar en posteriores películas. Por su trabajo en este film fue nominado al Globo de Oro como mejor actor principal.

Otros títulos destacados en los años 90 dentro de su filmografía son "Cry Baby (El Lágrima)" (1990) de John Waters, "¿A Quién Ama Gilbert Grape?" (1993) de Lasse Hallstrom, "Benny y Joon" (1993) de Jeremiah S. Chechik, "Ed Wood" (1994) de Tim Burton, "Donnie Brasco" (1997) de Mike Newell, "Miedo y Asco En Las Vegas" (1998) de Terry Gilliam, y "Sleepy Hollow" (1999), film de Tim Burton basado en un texto de Washington Irving. Sus interpretaciones en “Benny y Joon” y “Ed Wood” volvieron a ser recompensadas con sendas nominaciones a los Globos de Oro.